Hans Andresen S.

I – CONSIDERACIONES HISTOFISIOLÓGICAS

El hígado constituye el 1.3% del peso corporal en especies mayores y alrededor de 2.5% en animales menores. Debajo de la cubierta peritoneal el hígado cuenta una túnica fibroelástica (Cápsula de Glisson) asociada a un sistema conectivo de soporte del parénquima, que contribuye a dar forma al lobulillo hepático clásico (sobre todo en el cerdo), y por el que discurre la red vascular (arterial, venosa y linfática) y el árbol biliar.

Se considera al hígado como la glándula más grande del cuerpo y cumple una gran cantidad de funciones metabólicas y de defensa del organismo, cuyo parénquima (hepatocitos) representa el 70% del órgano y el estroma la diferencia (30%), formado por tejido conectivo, vasos y células de Kupffer. Su peculiar organización circulatoria se caracteriza porque la arteria hepática aporta sólo el 20% de la sangre que llega al hígado, mientras que el 80% proviene de la vena porta; además el hígado constituye una reserva importante de sangre (hasta 20% del volumen total) y es responsable de la hematopoyesis fetal.

1. Organización y funcionamiento del hígado

Se han propuesto 3 modelos para comprender la organización y funcionamiento del hígado, que no deben entenderse como antagónicos sino complementarios.

El lobulillo hepático clásico (Kiernan 1833) representa una unidad morfológica descriptiva, en forma de prisma hexagonal, en el cual los hepatocitos están dispuestos en cordones radiales a la vena hepática terminal (vena central).
La sangre fluye de la periferia del lobulillo hepático hacia la vena central por los sinusoides, para finalmente desembocar en las venas hepáticas.
El lobulillo es hexagonal y está relacionado en sus esquinas con 3 espacios porta (triada portal) intercalados, por los cuales llegan al lobulillo las ramas sub-terminales de la arteria hepática, cuya saturación de oxígeno es de 97% (y que aportan cerca del 40% del oxígeno al órgano) y de la vena porta, con una saturación de oxígeno del orden del 75% (y que aportan algo más del 60% del oxígeno que llega al hígado). La vena porta recoge los desechos metabólicos del área esplácnica y los nutrientes de absorción del proceso digestivo.

La bilis es secretada por los hepatocitos hacia la luz de los canalículos biliares; estos desembocan en los colangiolos, canales de Hering, o conductos biliares primarios (interlobulillares), los mismos que confluyen hacia los conductos biliares secundarios en el espacio porta (triada portal); los conductos biliares, al confluir, forman el árbol biliar que al final termina en el conducto hepático.

Un segundo modelo de organización es el lobulillo portal, propuesto por Mall, que coloca al conducto biliar secundario de la tríada portal al centro y 3 venas centrales en los vértices. Este modelo destaca el carácter funcional secretor del hígado.

Un tercer modelo lo constituye el acino hepático de Rappaport (1976), que permite una visualización funcional metabólica de los hepatocitos. En este modelo la parte central la constituye un eje interlobulillar entre 2 espacios porta y está conformado por las ramas terminales tanto de la arteria hepática como de vena porta, así como por el conducto biliar primario (de Hering). Los extremos del acino se ubican en las 2 venas centrales contiguas, formando una estructura romboidal sin delimitación precisa.
El acino posee 3 zonas que se diferencian en varios aspectos: la de mayor actividad metabólica de los hepatocitos se sitúa alrededor del eje interlobulillar (zona 1), seguida por una zona intermedia (zona 2), para finalizar en la zona menos activa ubicada cerca de ambas venas centrales (zona 3).

La gradiente de actividad mitótica y enzimática de los hepatocitos está relacionada con la gradiente de aporte de oxígeno, glucosa y aminoácidos. El grado de fenestración de los sinusoides en mayor en la zona 1 que en las otras, lo que permite a los hepatocitos de la zona 1 una mejor captación de moléculas grandes.
Lo mismo ocurre con la síntesis de sales biliares.
La actividad catabólica también sigue la misma gradiente, ya que la captación de amoniaco y la síntesis de urea es mayor en las zonas 1 y 2.Elementos importantes de la organización funcional del hígado son los sinusoides y los espacios peri-sinusales de Dissé. Los espacios de Dissé cumplen las funciones de un espacio intersticial que separa los sinusoides de los hepatocitos, que no poseen membrana basal.

Los sinusoides están formados por una capa de finas células endoteliales fenestradas, muy permeables, que permiten la formación de linfa hepática rica en proteínas en los espacios de Dissé. Los sinusoides integran en sus paredes a las células de Kupffer, pertenecientes al sistema fagocítico mononuclear.

La circulación porta posee una característica inusual que es importante resaltar: la sangre recogida del área gastro-esplénica y la porción terminal del colon se distribuye por la mitad izquierda del hígado, sin mezclarse con la sangre que proviene del intestino delgado y la porción proximal del colon que se distribuye por la mitad derecha del hígado. Esta peculiaridad tiene importancia patológico-clínica, ya que permite relacionar la ubicación de una lesión hepática con el posible origen de agentes tóxicos o infecciosos provenientes de distintos segmentos del tracto gastrointestinal.

2. Funciones del hepatocito

Interviene en una serie de procesos anabólicos y catabólicos. Destacan los siguientes:

a) Síntesis de sustancias necesarias para el funcionamiento del organismo:

* Aminoácidos y proteínas:

• Albúmina
• Globulinas; grupo de proteínas que cumplen diversas funciones.
Los principales sub-grupos son las alfa-, beta- y gamma globulinas. Ejemplos:
– las inmunoglobulinas son sintetizadas por los linfocitos B a partir de las fracciones beta y gamma;
– las lipoproteínas son formadas en el hígado (de fracciones alfa y beta);
– las glicoproteinas (de las fracciones alfa y gamma);
– proteínas encargadas de transportar algunos metales, como la ceruloplasmina (de la fracción alfa), la transferrina (de la fracción beta), y otras;
– la haptoglobina (alfa globulina);
– el angiotensinógeno (alfa globulina).

• Factores de coagulación: fibrinógeno, protrombina, plasminógeno y otros.

• Enzimas. Entre las más importantes tenemos:
o Aspartato-aminotransferasa (AST, SGOT)
o Alanino-aminotransferasa (ALT, SGPT)
o Sorbitol dehidrogenasa (SDH)
o Ornitina-carbamiltransferasa (OCT)
o Glutamato dehidrogenasa (GLDH)
o Gama-glutamiltransferasa (GGT)
o Fosfatasa alcalina (AP)
o Arginasa

* Hormonas (IGF = insulin-like growth factors, o somatomedinas)

* Algunos esteroides, lípidos y carbohidratos:
o Colesterol y ácidos biliares; éstos son conjugados con aminoácidos.
o Ácidos grasos, triglicéridos y fosfolípidos.
o Glucosa (gluconeogénesis), glucógeno.

b) Procesos catabólicos o de inactivación:

• Catabolismo de grasas (lipólisis) y carbohidratos (glucogenolisis); catabolismo proteico (proteolisis) y síntesis de urea.
Formación de cuerpos cetónicos.

• Inactivación de hormonas y de desechos metabólicos. Ejemplos:

o Inactivación de esteroides, insulina, hormona anti-diurética.

o Conjugación de catabolitos intestinales, como fenol, cresol, indol, escatol.

o Captación del complejo hemoglobina-haptoglobina (formado en el curso de hemólisis intravasculares), y metabolización de la hemoglobina.

o Captación y conjugación de la bilirrubina libre; el 80% de la bilirrubina se origina de la hemoglobina y el 20% restante proviene de mioglobina, citocromos y otras fuentes.
Los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea eliminan de la circulación eritrocitos viejos, anormales y aquellos «marcados» con antígenos u opsoninas y liberan hemoglobina (hemólisis intracelular).
El anillo hem (ferroprotoporfirina) de la hemoglobina liberada, es abierto por hem-oxigenasa, con la formación de biliverdina; la reducción de ésta forma bilirrubina libre. El riñón y el hígado también pueden convertir hem en bilirrubina ya que poseen hem-oxigenasa.
La bilirrubina libre (indirecta) se asocia a albúmina sérica y es transportada al hígado para ser conjugada con ácidos glucurónico y diglucurónico (bilirrubina directa, soluble).
Cuando los niveles de bilirrubina conjugada son elevados, se forma bilirrubina delta, que es una bilirrubina monoconjugada unida a albúmina de modo irreversible.

o Inactivación de tóxicos y medicamentos.

c) Órgano de reserva de glucógeno, proteínas, grasas, algunas vitaminas, hierro y varios microelementos.

d) Producción y secreción de bilis. La bilis es un líquido alcalino que neutraliza el substrato digestivo proveniente del estómago. Contiene ácidos biliares, pigmentos y metabolitos.

Los ácidos biliares poseen una acción emulsionante de las grasas favoreciendo su digestión intestinal, así como la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E, K). También ejercen una acción intestinal laxante y ligeramente desinfectante.
Los ácidos biliares son eficientemente reabsorbidos, principalmente en el ileum y en menor grado en el intestino grueso, y regresan al hígado con la vena porta. Una pequeña cantidad es eliminada con las heces.

Los pigmentos biliares son la biliverdina y la bilirrubina. La bilirrubina conjugada es soluble y se llama directa porque reacciona directamente con el diazo reactivo de Ehrlich.Un ejemplo importante de eliminación de metabolitos con la bilis es la filoeritrina, producto final del metabolismo de la clorofila. La filoeritrina es una sustancia fotodinámica que, si no es rápidamente eliminada, entra a la circulación general, alcanza la dermis y, al recibir el impacto de la luz a través de una piel blanca, desencadena un proceso de fotosensibilización, llamada hepatógena.

3. Funciones de otras células no parenquimatosas

Los colangiocitos son células epiteliales de las vías biliares; participan en la formación de la bilis.

Las células endoteliales de los sinusoides poseen receptores para captar y eliminar macromoléculas de la sangre.

Las células de Kupffer son macrófagos con gran capacidad para fagocitar y eliminar virus, bacterias, restos celulares, complejos inmunes y endotoxinas.

Las células plasmáticas contribuyen con la síntesis de inmunoglobulinas.

Las células estrelladas de Ito (que no deben confundirse con las células de Kupffer) se encargan de almacenar vitamina A.

II – ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

El hígado, encerrado en su cápsula, tiene en el hilio un cuello de botella donde se juntan las vías biliares, el sistema porta, la vena hepática (vecina a la vena cava caudal, de la que se derivan todos los problemas de congestión hepática y sus graves secuelas de disfunción), la arteria hepática y los vasos linfáticos.
De la integridad de todos estos sistemas de conducción depende la dinámica funcional del hígado. Es también a través de estos sistemas que ingresan la mayoría de las noxas: parásitos, microorganismos y tóxicos. También a través del hilio llegan al hígado las infecciones umbilicales en el recién nacido.
Una excepción notable es la Fasciola hepática, cuyas larvas ingresan al hígado perforando la cápsula. Otra excepción es la retículoperitonitis traumática con complicación hepática.

Podemos agrupar las alteraciones del hígado en 2 categorías básicas:

1. Disfunción hepatobiliar

Ocurre por lesiones del hepatocito, por colestasis intrahepática, o por ambos.
En la mayoría de las disfunciones predomina la lesión del hepatocito, con grados variables de compromiso de la circulación sanguínea y linfática dentro del hígado.
Se acompaña con grados variables de colestasis intrahepática. En pocos casos predomina la colestasis intrahepática, ya sea por alteración selectiva de la secreción de los conductos biliares, o por estasis en los canalículos biliares.

La disfunción hepatobiliar tiene su origen en:

a) Acción directa de diversas noxas
• Toxinas
• Microorganismos
• Parásitos
• Deficiencias nutricionales
• Trauma

b) Trastornos circulatorios y sanguíneos que producen hipoxia, deficiente aporte nutricional o deficiente intercambio metabólico
• Anemia (hipoxia)
• Lesiones de la arteria hepática (hipoxia y edema en los espacios de Dissé)
• Lesiones isquémicas de las vénulas hepáticas; asociadas con necrosis hepato-celular y lesiones de los sinusoides
• Estasis en la vena cava caudal, en la vena hepática, o en ambas
• Estasis en el sistema porta, con retención de metabolitos tóxicos e insuficiente aporte de nutrientes y de oxígeno

La colestasis funcional intrahepática, frecuente en el hombre, no ha sido observada en los animales domésticos.

Para que una disfunción hepática se haga clínicamente evidente, es necesario que afecte a más del 70% del parénquima hepático o, en todo caso, a que el hígado presente un compromiso difuso. Mientras tanto, no se altera el rendimiento fisiológico de los animales o éste es afectado de modo subclínico.

El hepatocito puede ser afectado por isquemia, por tóxicos, virus, bacterias o parásitos. Como consecuencia, se pueden producir 3 niveles de lesión:
• en el primero hay tumefacción turbia o degeneración hidrópica;
• en el segundo se produce degeneración grasa o lipidosis hepática; y
• en el tercero hay necrosis hepática.

Acompañando a estos cambios del hepatocito, suelen darse manifestaciones de un proceso inflamatorio y, a veces, crisis vasculares y hemorrágicas severas.
Por otro lado, el hígado responde a cualquier clase de daño con una notable capacidad regenerativa del parénquima, acompañada con variables grados y formas de fibrosis, así como de hiperplasia de los canalículos biliares.

No siempre es fácil distinguir entre un proceso isquémico-tóxico (hepatosis) y un proceso inflamatorio infeccioso (hepatitis), razón por la cual resulta muchas veces mejor hablar en términos de «daño hepático»; más aún porque la presencia de edema en el hígado y la activación de los macrófagos, suelen observarse tanto en la hepatosis como en la hepatitis. Sin embargo, la exudación a partir de los vasos linfáticos de la cápsula y la presencia de leucocitos en el espacio porta, pueden sugerir una reacción inflamatoria – en especial a la acción de bacterias.

2. Colestasis extrahepática

Ocurre por obstrucción de las vías biliares. Puede ser causada por la presencia de parásitos, por colangitis o – raras veces – por cálculos o tumores.
III – HIPERBILIRRUBINEMIA E ICTERICIA

Dijimos que la bilirrubina libre, formada en los macrófagos, se unía a una albúmina para ser transportada al hígado. Los hepatocitos poseen en su membrana un mecanismo para incorporar a la bilirrubina (sin la albúmina) al interior de la célula para su conjugación. La conjugación es completada en los canalículos biliares. Una vez conjugada, la bilirrubina es transportada por las vías biliares para su excreción en el duodeno.

La hiperbilirrubinemia indirecta (libre) está presente en las enfermedades hemolíticas y también en enfermedades hepáticas cuando el hígado no ha sido capaz de captar o conjugar la bilirrubina. La ictericia que pudiese causar se denomina hemolítica o pré-hepática.

La hiperbilirrubinemia directa (conjugada) está presente cuando hay problemas hepato-biliares.
Hay que tener cuidado en su interpretación, ya que puede deberse a la presencia de bilirrubina delta que, al poseer una vida media muy prolongada, causa bilirrubinemia sin correlato clínico.

Si hay compromiso del parénquima y colestasis intrahepática, la ictericia que pudiese presentarse se denomina ictericia hepática.
Si la ictericia fuese causada exclusivamente por colestasis extrahepática, se denomina ictericia posthepática.

Cuando los valores de bilirrubina en sangre se encuentran por encima de 2-3 mg/dl, se observa ictericia por fijación de la bilirrubina en las mucosas, en la piel no pigmentada y en láminas conectivas de diversas partes del cuerpo (por ejemplo, en la esclerótica). La bilirrubina directa tiene más afinidad por el tejido conectivo que la bilirrubina indirecta.

En algunos casos la coloración amarillenta puede ser causada por la fijación de carotenoides y, quizás, de otros pigmentos.

En el intestino las bacterias degradan la bilirrubina conjugada con la formación de urobilinógeno que, una vez reducido, se llama estercobilinógeno – del cual se deriva el pigmento que da color a las heces. Una parte de estos pigmentos es reciclado por el hígado, aunque un 10% es retenido y eliminado con la orina como urobilinógeno.

La bilirrubina conjugada también puede pasar a la orina. Por el contrario, la bilirrubina libre no pasa el filtro renal por estar asociada a albúmina; sin embargo, una pequeña cantidad puede estar presente en la orina del perro porque su umbral de filtración renal para la bilirrubina es más bajo.

Orientación clínica para la Ictericia

En el caballo la bilirrubinemia y la ictericia deben interpretarse de manera muy especial. En la mayoría de los casos no están relacionados ni con disfunción hepática ni con hemólisis.
Cuando realmente se presentan procesos hemolíticos o de disfunción hepática en el caballo, la ictericia es muy marcada y la bilirrubinemia muy elevada (10-25 mg/dl o más).

Una forma peculiar de bilirrubinemia e ictericia ocurre en los animales debido a colestasis causada por procesos septicémicos, sobre todo debidos a bacterias Gram negativas, cuyas endotoxinas interfieren con el flujo biliar.
En estos casos el daño a las hepatocitos es mínimo y no hay elevación de transaminasas ni de SDH. Las enzimas asociadas a colestasis están levemente elevadas.
Tal es el caso en porcinos con ictericia asociada a pleuroneumonía por Pasteurella sp, sin que presenten procesos hemolíticos o hepáticos.
Procesos hemolíticos son causa muy importante de ictericia en todas las especies, particularmente en bovinos y ovinos.
En gatos se observa ictericia en lipidosis hepática, peritonitis viral, toxoplasmosis, colangio-hepatitis, pancreatitis y leucemia viral.
En perros se ve ictericia en la letospirosis, hepatitis crónicas y tumores hepáticos.

1. Ictericia hemolítica o pre-hepática.
No está relacionada a enfermedad hepática sino a una elevada destrucción de glóbulos rojos con excesiva formación de bilirrubina libre (indirecta, no conjugada). Causas más frecuentes:

a) Por hemólisis intravascular:
• Anemia hemolítica isoinmune (isoeritrolisis neonatal)
• Intoxicación por agua
• Enfermedades bacterianas: leptospirosis, hemoglobinuria bacilar (por Cl. haemolyticum)
• Enfermedades tóxicas y/o nutricionales: crisis hemolítica en intoxicación crónica por cobre, hemoglobinuria puerperal

b) Por hemólisis intracelular (eritrofagocitosis):
• Anaplasmosis
• Eritroblastosis fetal humana

c) Por hemólisis mixta:
• Hemoparásitos: piroplasmosis, eperitrozoonosis, tripanosomiasis
• Infecciones virales: anemia infecciosa equina

3. Ictericia hepatocelular
Está asociada a procesos patológicos que afectan a los hepatocitos, acompañados por grados variables de colestasis intrahepática.
Se caracteriza, por un lado por interferencia en la captación y/o conjugación de bilirrubina libre y, por otro lado por una retención hepática (colestasis) de bilirrubina ya conjugada. Esta retención ocurre generalmente como consecuencia de tumefacción del tejido hepático que comprime los canalículos biliares ya que no puede distenderse a causa de la escasa elasticidad de la cápsula hepática. La retención termina por ocasionar una regurgitación de la bilirrubina conjugada hacia la circulación general.
Por consiguiente, la ictericia es mixta ya que por la sangre circulan tanto bilirrubina libre como bilirrubina conjugada; y a la orina pasa bilirrubina conjugada.

4. Ictericia obstructiva (por colestasis)
Ocurre tanto por colestasis intrahepática primaria – generalmente debida a fibrosis, como por colestasis extrahepática (posthepática) debida a procesos obstructivos (por F. hepática, nematodos, colangitis piógenas en bovinos o – raras veces – por cálculos o tumores.
Si la obstrucción es parcial, las heces son de color normal (oscuras) y se encuentra urobilinógeno en la orina. Si la obstrucción es total, las heces son claras y no se encuentra urobilinógeno en la orina.
La ictericia y la bilirrubinemia son debidas a bilirrubina conjugada, que pasa a la orina.

IV – SIGNOS CLÍNICOS DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA

El cuadro clínico de disfunción hepática puede variar de acuerdo con los siguientes factores, que habrán de caracterizar la enfermedad hepatobiliar:

a) Curso – agudo o crónico
b) Origen – enfermedad hepática primaria o enfermedad sistémica con compromiso hepático
c) Colestasis – intrahepática o extrahepática (ictericia obstructiva)
d) Estasis en el sistema porta – trastornos digestivos y ascitis
e) Nivel de afectación de las funciones del hígado – que se traducen en grados variables de ictericia hepatocelular, trastornos digestivos, diátesis hemorrágica, edema por hipoproteinemia, fotosensibilización y encefalopatía hepática.

1. Ictericia. En el acápite anterior se discutió la fisiopatología de la ictericia y la orientación clínica de las diferentes formas de ictericia.

2. Trastornos digestivos. La falta de excreción de sales biliares causa estreñimiento alternando con episodios de diarrea; y si las dietas son ricas en grasa hay esteatorrea.
Las heces suelen ser más pálidas por falta de excreción de bilirrubina.
Los trastornos metabólicos y la acumulación de metabolitos tóxicos, así como el dolor causado por la tensión de la cápsula del hígado (debida a distensión y tumefacción del parénquima), explican la anorexia y también el vómito que se observa en porcinos.
La distensión aguda del hígado puede causar cólico subagudo.

El éstasis y la hipertensión en el sistema porta repercuten sobre el tracto gastrointestinal con la formación de un edema en la submucosa que interfiere con la absorción intestinal de agua, razón por la cual se puede presentar diarrea; aunque cierto pasaje de agua de la circulación sanguínea también parece contribuir a la diarrea.

Estasis en el sistema porta es el punto final de procesos cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca, la trombosis de la vena cava caudal y vena hepática, así como también de la compresión de la vena hepática por abscesos, tumores o quistes, que causan congestión hepática centrolobulillar, anoxia tisular, degeneración y necrosis de los hepatocitos, fibrosis.

3. Edema subcutáneo y ascitis. Como consecuencia de insuficiencia hepática, disminuye la síntesis de proteínas. La hipoproteinemia resultante causa disminución de la presión oncótica, favoreciendo la formación de un edema subcutáneo en algunas especies. En los rumiantes se forma edema en el espacio submandibular y a veces en la ubre, el pecho y el bajo vientre.

A la ascitis contribuyen sinérgicamente la hipoproteinemia, el éstasis en el sistema porta, la retención de sodio a causa de hiperaldosteronismo (por un doble mecanismo de mayor producción de aldosterona y menor metabolización de la misma) y posiblemente otros mecanismos.

4. Emaciación y debilidad. Estos signos son secuela de disfunción hepatocelular, en particular por inadecuada síntesis de proteínas.

5. Diátesis hemorrágica. Es causada por trastornos en el sistema de coagulación sanguínea en animales con severo daño difuso del hígado, debido en parte a la deficiente absorción intestinal de la vitamina K necesaria para la formación de protrombina y tromboplastina, y en parte a una menor síntesis hepática de fibrinógeno.
La deficiencia de vitamina K, como ya se dijo anteriormente, se debe a la falta de las sales biliares necesarias para su absorción.

6. Anemia, leucopenia y trombocitopenia. Estos cambios hematológicos pueden presentarse en aquellos procesos hepáticos crónicos que causen depresión de la hematopoyesis.

7. Fotosensibilización. La fotosensibilización hepatógena es causada por la filoeritrina.
La filoeritrina es una sustancia fotodinámica, producto metabólico de la clorofila que se excreta normalmente con la bilis. Por lo tanto, esta forma de fotosensibilización sólo ocurre en herbívoros.
La filoeritrina puede ser retenida en las vías biliares y regurgitada hacia la circulación general como consecuencia de colestasis, para luego fijarse en la piel.
Si la piel es blanca, ocurre una interacción entre la filoeritrina y la luz, produciéndose fotosensibilización.

8. Encefalopatía hepática (coma hepático). Bajo esta denominación se entiende los trastornos neurológicos asociados a severo daño hepático difuso, como los que ocurren con aflatoxicosis, intoxicación por pirrolizidina y en la lipidosis hepática (ver al final de este capítulo).
Si bien la encefalopatía hepática presenta hipoglucemia aguda o crónica, los trastornos neurológicos están más relacionados con deficiente metabolización hepática de amoniaco (NH3) a urea y de los aminoácidos cíclicos felilalanina y tirosina.
La retención de éstas y otras sustancias (como derivados del triptofano, ácidos grasos de cadena corta, mercaptanos, etc), así como el incremento en ácido alfa-amino-butírico (GABA) – principal inhibidor de la neurotransmisión cerebral, afectan el normal funcionamiento del SNC. Podrían intervenir también tóxicos derivados de metritis tóxica. La alcalosis metabólica altera la relación NH4+ : NH3 a favor del amoniaco, agravando la condición.
Los animales con encefalopatía hepática pueden presentar lo que denominaremos como «síndrome zombie», caracterizado por los siguientes signos clínicos: cambios en la conducta, indiferencia al medio circundante, ceguera, bostezos, presión de la cabeza, deficiente selección de alimentos, masticación vacía, actitud de lamerse el flanco, ataxia, movimientos en círculo, o deambular sin rumbo. En la fase terminal sobrevienen convulsiones y coma.

La forma nerviosa de cetosis no debe considerarse como una encefalopatía hepática, sino más bien como un estado de hipoglucemia cerebral, con la probable acción tóxica central de cuerpos cetónicos – particularmente de isopropanol.

9. Hepatomegalia. El hígado puede estar aumentado de tamaño por insuficiencia cardiaca (mal de altura, pericarditis traumática, intoxicación por Gossypol), trombosis de la vena cava caudal, infección masiva por F. hepática y otros procesos.
La hepatomegalia se puede detectar mediante palpación en animales menores. En rumiantes mediante percusión del área hepática y, con frecuencia, mediante palpación detrás del arco costal derecho.

V – EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPATOBILIAR

De las numerosas pruebas que se utilizan, hemos seleccionado las siguientes:

1. Pruebas que miden la capacidad excretora del hígado
• Concentración sérica de bilirrubina
• Concentración sérica de ácidos biliares
• Tiempo de eliminación sérica de colorantes inyectados (como rosa de Bengala o bromosulfataleina)
• Concentración urinaria de urobilinógeno y de bilirrubina

2. Pruebas que miden la capacidad de síntesis del hígado
• Concentración sérica de albúmina, globulinas, urea, glucosa, colesterol
• Tiempo de protrombina

3. Pruebas que miden la destrucción activa de hepatocitos
• Enzimas de larga persistencia sérica:
o Aspartato-aminotransferasa (AST, SGOT)
o Alanino-aminotransferasa (ALT, SGPT)
• Enzimas de corta persistencia sérica:
o Sorbitol dehidrogenasa (SDH)
o Ornitina-carbamiltransferasa (OCT)
o Glutamato dehidrogenasa (GLDH)
o Arginasa

4. Pruebas que miden colestasis
• Fosfatasa alcalina
• Gama-glutamiltransferasa (GGT)

5. Otras pruebas
• Hemograma y recuento de plaquetas
• Biopsia hepática
• Laparotomía

Vi – ENFERMEDADES CON DISFUNCION HEPATICA

Como ya se explicó anteriormente, el hígado puede ser afectado por problemas circulatorios o metabólicos y por procesos infecciosos, parasitarios o tóxicos.

El hígado responde a estos problemas de diversa forma.
En primer lugar, el hígado posee una gran capacidad de regeneración celular, que es la forma natural del hígado para hacer frente a cualquier agresión; sin embargo, esta respuesta está supeditada a contar con un buen aporte circulatorio, buen drenaje de bilis y preservación de la arquitectura hepática.
En segundo lugar, el hígado responde con fibrosis, que es una respuesta inflamatoria; la combinación de regeneración y fibrosis es el resultado de agresiones severas que causan necrosis de hepatocitos seguida de su regeneración con estimulación de fibroblastos; según la extensión y persistencia del daño hepático, se presentan diferentes clases de fibrosis hepática, que no es del caso discutir aquí.
La tercera forma de reacción es hiperplasia de los conductos biliares, que afecta a los conductos más pequeños; esta hiperplasia suele acompañar a la fibrosis, y se considera también que es una respuesta típica a los envenenamientos (como en el caso del alcaloide pirrolizidina y de aflatoxinas).

Si los procesos hepáticos son breves y agudos – pero no masivos, la recuperación es completa y no deja huellas; lo que no ocurre con los procesos crónicos.
En los procesos crónicos las lesiones suelen ser persistentes, alteran la arquitectura hepática y presentan una combinación de alteraciones compuestas de zonas de regeneración nodular, fibrosis y proliferación de conductos biliares.
En estos procesos se altera la circulación sanguínea, que favorece a la arteria hepática en desmedro del sistema porta.
La cirrosis hepática es definida como una regeneración nodular asociada a fibrosis.

Insuficiencia hepática – Debido a que el hígado posee una gran reserva de tejido funcional y una gran capacidad regenerativa, la insuficiencia no se presenta hasta que estas reservan se hubiesen agotado; y en ese sentido, las diferencias entre insuficiencia aguda y crónica, son notables desde el punto de vista clínico y de la patología clínica. Por otro lado, los cuadros clínicos pueden no parecer estar relacionados con daño hepático, y además pueden faltar signos considerados importantes de insuficiencia.
Los cuadros clínicos mejor identificados son: ictericia, colestasis, encefalopatía hepática y fotosensibilización, los que ya fueron discutidos con anterioridad.

Enfermedades representativas
Como ejemplos representativos de alteraciones de la función hepática, presentamos a continuación una breve discusión sobre un proceso hepático infeccioso y otro metabólico.

1. Hepatitis infecciosa canina
Se trata de una enfermedad contagiosa de distribución universal causada por un virus ADN, el adenovirus canino 1 (CAV-1).
La infección ocurre por la ingestión de saliva, orina o heces de perros enfermos o recuperados (que puede eliminar el virus durante 6 o más meses).
El virus ingresa por las criptas tonsilares y/o las placas de Peyer y pasa luego a los nódulos linfáticos regionales, en cuyo tejido linfático se replica. Al aumentar las partículas virales sobreviene una viremia que dura de 4 a 8 días, produciéndose la infección de células endoteliales del bazo, hígado, riñones y pulmones.
Luego de una incubación de unos 7 días se presenta fiebre con más de 40ºC. En algunos casos dura apenas un día y el animal presenta leucopenia como único signo.
Si la fiebre dura más tiempo, se presenta un cuadro clínico agudo caracterizado por taquicardia y leucopenia persistente. Otros signos: apatía, secreciones serosas por nariz y ojos.
Suele haber hiperemia o petequias/hemorragias en la boca, así como hematomas y edemas subcutáneos a causa de coagulación intravascular diseminada (CID) y mayor tiempo de coagulación; ocasionalmente cólico y vómito.
En casos de infección severa pueden observarse signos neurológicos, debido en parte a hemorragias intracranealas.
Los casos crónicos desarrollan lesiones renales y el llamado «Ojo Azul» (con edema de la córnea y uveítis anterior) ocurren como consecuencia de reacciones locales con la formación de complejos inmune.

Lesiones macroscópicas: petequias y equimosis diseminadas; líquido serosanguinolento con fibrina en la cavidad abdominal. Hígado moteado aumentado de tamaño y cubierto con fibrina; edema en la pared de la vesícula biliar.
Lesiones microscópicas: necrosis hepática centrolobulillar o panlobulillar, asociada a corpúsculos de inclusión intranucleares que aparecen primero en las células de Kupffer y después en los hepatocitos.

Aspectos histoquímicas en hígado: A) Marcación positiva de todo el núcleo de los hepatocitos; y en forma difusa las células de Kupffer. B) Marcación positiva alrededor de inclusiones, cuyos centros no aparecen marcados. Maria Andréia Inkelmann y col, Universidad de Santa María – Brasil.

2. Lipidosis hepática (hígado graso) en vacunos

Durante el período de transición de vacas lecheras de alta producción, en presencia de balance energético negativo, pueden presentar dos cuadros clínicos relacionados con lipidosis hepática, que son el síndrome de hígado graso (que nosotros denominamos hepatosis puerperal) y la cetosis.

La lipidosis hepática ocurre cuando están elevados los niveles sanguíneos de ácidos grasos no esterificados (NEFA, en inglés). Estos se elevan dramáticamente al parto.
La capacidad del hígado para captar los NEFA es proporcional a la concentración de éstos en la sangre.

Los NEFA captados por el hígado pueden tener los siguientes destinos:

a) Oxidados en mitocondrias o peroxisomas (microsomas), con la formación de cuerpos cetónicos.

b) Esterificados a triglicéridos. Los triglicéridos a su vez pueden ser:
• Almacenados en el hígado,
• Exportados como lipoproteínas de baja densidad

Las más probables rutas para la disminución del exceso de grasa en el hígado, son la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis. Los cuerpos cetónicos pueden inhibir la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo y finalmente reducir la captación hepática de ácidos grasos y la acumulación de triglicéridos.

La oxidación completa de los NEFA forma ATP, CO2 y H2O. La oxidación incompleta produce cuerpos cetónicos (en especial aceto-acetato y beta-hidróxi-butirato). La formación de cuerpos cetónicos se ve favorecida cuando los niveles sanguíneos de glucosa e insulina son bajos, parcialmente debido a una mayor movilización de ácidos grasos del tejido adiposo. Los niveles bajos de insulina probablemente aumentan la oxidación de los ácidos grasos.

Cuando se sobrepasa la capacidad de oxidación del hígado, éste trata de exportar el exceso de triglicéridos bajo la forma de lipoproteínas de baja densidad. Pero resulta que en los rumiantes, por razones desconocidas – quizás relacionadas con una pobre síntesis de apolipoproteína, esta capacidad de exportación es muy pobre en comparación con otras especies; razón por la cual este mecanismo de utilización de los NEFA no es muy eficiente. La única alternativa que queda es pues la acumulación de grasa en el hígado, lo que disminuye sus funciones anabólica, catabólicas y de conjugación de la bilirrubina, entre otras.

El hígado graso puede ser una complicación secundaria a cualquier trastorno que conduzca a la vaca a tener un balance energético negativo.
Una vez que se ha desarrollado hígado graso, y debido a la baja tasa de exportación de triglicéridos bajo la forma de lipoproteínas, el hígado graso persistirá por un período largo. La reducción del depósito graso en el hígado se inicia usualmente cuando la vaca entra en balance energético positivo, y terminará de agotarse en el curso de varias semanas.

Crucial para la prevención de hígado graso y de cetosis es la reducción en la severidad y duración del balance energético negativo. El momento crítico para prevenir el hígado graso es desde una semana antes del parto hasta una semana después del parto. Es en este momento cuando la vaca es más susceptible para desarrollar hígado graso.

La acetonemia (que no es una entidad nosológica) es común al parto durante la súbita elevación de NEFA, cuando los requerimientos para la producción de leche exceden ampliamente la ingestión de energía, y es un trastorno secundario a otros problemas que pueden causar una depresión en el consumo de MS y una elevación en NEFA.
La elevación en la concentración hepática de triglicéridos es común inmediatamente después del parto, sugiriendo que se deben tomar medidas antes del parto para prevenir el cuadro clínico de hepatosis puerperal.

La hepatosis puerperal (o síndrome de hígado graso) es la entidad nosológica que se presenta en vacas lecheras como consecuencia de una severa lipidosis hepática (higado graso) poco después del parto, usualmente precipitada por otros procesos concomitantes asociados al parto (distocia, RP, hipocalcemia, desplazamiento de abomaso, etc) que afectan su apetito.
Las vacas afectadas suelen estar al principio en muy buena condición corporal, la que pierden pronto debido a inapetencia y anorexia. Presentan debilidad, tendencia a la postración, dificultad para levantarse, dolor a la percusión del área hepática y signos de encefalopatía hepática (ver IV, 8). Tienen acetonemia que no responde al tratamiento y suele haber leucopenia.
La encefalopatía hepática puede presentarse inicialmente con algunos signos de excitación, pero predominan los signos depresivos que se manifiestan por separación de la vaca del grupo, indiferencia al medio ambiente, decaimiento, apatía, somnolencia, tambaleo, ataxia, postración y, finalmente coma. La mortalidad es alta.
El perfil metabólico hepático está muy alterado y la concentración de grasa en el hígado es muy alta (se puede observar la flotación del hígado en agua destilada).

La cetosis primaria es una enfermedad metabólica que resulta del balance energético negativo durante el período de transición pero que usualmente se manifiesta de 2 a 4 semanas después del parto.
La cetosis secundaria ocurre cuando al inicio de la lactancia se presentan otras enfermedades que afectan el consumo de alimentos, como RP, metritis, desplazamiento de abomasum, reticuloperitonitis traumática y otras.

Siendo la acetonemia una condición normal de los rumiantes, la cetosis sobreviene cuando la producción de cuerpos cetónicos excede la capacidad de la vaca de utilizarlos como fuente de energía, particularmente cuando los niveles hepáticos de triglicéridos son muy altos y los de glucógeno muy bajos.

El cuadro clínico de la cetosis primaria no es muy definido y se caracteriza por disminución gradual del apetito, de la producción de leche y de la condición corporal. Además se presentan otros signos inespecíficos, como depresión, actividad ruminal disminuida, heces secas. Puede ser evidente el olor aromático de cuerpos cetónicos durante la espiración y la detección de los mismos en la leche; la detección de cuerpos cetónicos en la orina obedece a acetonemia y no necesariamente a cetosis.
Algunos casos de cetosis presentan un cuadro neurológico que no corresponde a una encefalopatía. Aparte del cuadro digestivo, se observa excitabilidad, agresividad, deambular inquieto, movimientos en círculo, tambaleo, lamido intenso y compulsivo de comederos, postes y otros objetos, o del propio flanco de la vaca, masticación vacía y salivación, presión de la cabeza contra obstáculos y a veces ceguera. Este cuadro se parece al de intoxicación por plomo y rabia.
No se conocen bien las causas de la forma nerviosa de la cetosis, pero podría estar relacionada con hipoglucemia y cetonemia cerebral, ya que el cuadro clínico responde bien a la administración de glucosa o de glucocorticoides.
La mortalidad por cetosis primaria es extremadamente baja y la recuperación espontánea es la regla.